进攻安西四镇。高仙芝获知此事后，遂于其年四月亲率蕃、汉兵数万进攻大食，深入其境七百余里，至怛逻斯城(今哈萨克江布尔城附近)，与大食军遭遇，双方激战五日，未见胜负。在双方相持的重要时刻，唐军中的葛罗禄部众突然叛变，与大食夹击唐军，高仙芝大败，趁夜间逃跑。由于道路阻隘，拔汗那部众又在前面挡住去路，人马壅塞道路，幸亏右威卫将军李嗣业奋起大棒，为他杀开一条血路，才得以逃脱。这次战役，“士卒死亡略尽，所余才千余人”。
枉死于宦官的屠刀下
天宝十四年(755)，高仙芝封为密云郡公。十一月，安禄山叛反于范阳，挥师南下。唐玄宗在派出封常清东讨叛军之后，又以荣王李琬为元帅，高仙芝为副元帅，统率飞骑、彍骑及朔方等兵，又出禁中钱召募了关辅新兵，计五万人。十二月一日，高仙芝从长安出发，玄宗亲自在勤政楼为荣王、高仙芝举行宴会，又到望春亭为他们送行，并命边令诚为监军。
高仙芝率军进驻陕郡(今河南三门峡西)。由于天下承平岁久，兵不习战，再加上中原地区防务空虚，安禄山叛军迅速逼近东都，把封常清军打得落花流水，溃不成军，狼狈逃往陕郡。不久前曾夸口“挑马箠度河，计日取逆胡首以献阙下”的封常清这才认识到叛军锐不可当，劝高仙芝退守潼关，以阻止叛军西进。
高仙芝依从了封常清的建议，急忙打开太原仓，把库中的缯布全部分赐给将士，放火焚烧了仓库，率兵向潼关方面撤退，中途被叛军追及，官军一触即溃，“甲仗资粮委于道，弥数百里”。
官军退入潼关后，高仙芝马上整顿部伍，缮修守备，士气也渐渐振作起来。叛军前锋很快兵临关下，攻关不下，只得退走。
潼关是长安的东大门，潼关以西，长安已无险可守。官军扼守潼关，完全能阻止叛军西进关中，高仙芝退守潼关的战略决策是十分正确的。
但是，监军边令诚常常以私人相请托，遭到高仙芝的拒绝，因而怀恨在心。在他入朝奏事时，具言仙芝、常清的所谓逗留桡败的情状，并诬奏高仙芝“盗减军士粮赐”。昏庸的玄宗听信宦官的一面之词，误以为真，十
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