这期间又接到了一些更加重要的活。但是最终，达·芬奇没有将这幅画交给丽莎，有的学者认为这是因为达·芬奇没有拿到报酬的缘故。但也有学者通过研究之后发现，这其中的原因并没有那么简单。
实际上，达·芬奇的抉择可能和佛罗伦萨当时显赫的梅弟奇家族有关。梅弟奇是15～16世纪意大利最显赫的家族。达·芬奇时代的教皇利奥十世乔凡尼·梅弟奇就来自这一家族。
梅弟奇家族热爱艺术，慷慨地资助了包括达·芬奇、米开朗基罗和拉斐尔在内的大批艺术家，但另一方面，他们搞艺术的钱却是搜刮民脂民膏得来的，这引起了许多其他佛罗伦萨贵族的不满，其中便有丽莎的娘家——格拉迪尼家族。1503年，就是在达·芬奇为丽莎画像的时候，两大家族的矛盾激化到了兵戎相见的地步。夹在其中的达·芬奇因此断掉了和丽莎家的联系。1511年，佛罗伦萨被教皇军攻破，格拉迪尼家族遭流放。达·芬奇则在1517年左右带着丽莎的画像离开佛罗伦萨，去往法国。